在《Seagen 8个ADC大盘点-上篇（上市4个ADC）》我们主要站在临床的角度梳理了上市4个靶点的临床数据，本篇重点抓住第五个靶点-LIV1，从临床开发和临床前选靶点的角度来看，下篇的解析估计就完全的侧重临床前paper了。/01/  LIV-1靶点和药物概述LIV-1属于锌转运体ZIP超家族，是一个跨膜蛋白。他们在组织的表达是异质性的，反映了他们的不同功能。其中，LIV1(ZIP6)蛋白主要表达在激素控制组织中，其表达对雌激素水平敏感。它首先在乳腺癌细胞系被鉴定为一种雌激素诱导基因，随后发现与HR阳性乳腺癌的相关。除了乳腺癌，还在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宫颈癌和子宫癌中检测到。根据cortellis数据库显示，目前LIV1靶点处在临床阶段的仅有Seagen开发的Ladiratuzumab vedotin（研发代码SGN-LIV1A）,抗体部分为 靶向LIV1的人源化IgG1 单抗SLC39A6，Linker-payload为Seagen经典的mc-VC-MMAE，DAR值为4。适应症上，目前和默沙东K药联用的关于转移性TNBC（三阴乳腺癌）的适应症处于临床II期；一项包含8种实体瘤的II期临床，和一项关于转移性乳腺癌的I期临床。 /02/   Ladiratuzumab vedotin临床数据     2.1 Metastatic triple-negative breast cancer       一项名为SGNLVA-002的Ladiratuzumab vedotin和K药联用一线治疗TNBC的Ib/II临床（NCT03310957）于2017.10开始，并在2020 AACR上公布了更新数据。疗效方面， dose-finding(Part A) 和expansion phase (Part B) 共7人接受了2mg/kg LV+200mg pembro,共44人接受了2.5mg/kg LV+200mg pembro，用药间隔均为3周一次。在经历2次用药前后评估的26名患者中，ORR为54%。安全性方面，3级以上不良反应包括中性粒细胞减少(16%); 腹泻、疲劳、低钾血症和黄斑丘疹(各8%); 腹痛、ALT升高和尿路感染(各6%)。该临床预计于2023年完成，共招募211名患者。     2.2 Metastatic solid tumors 此为一项名为SGNLVA-005的II期临床试验，旨在评估3周一次2.5mg/kg的LV单药在8种不可切除实体瘤中的有效性和安全性。具体包括8组，分别为Cohort1:小细胞肺癌(SCLC);Cohort 2: 鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC-squamous); Cohort3: 非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC-nonsquamous);Cohort4: 鳞状头颈部癌(HNSCC);Cohort5:食管鳞状细胞癌(esophageal-squamous);Cohort6: 胃食管胃交界处(GEJ)腺癌;在2020年时又增加了Cohort7:去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和Cohort8:黑色素瘤，该临床预计共招募264名患者，目前还没有临床数据公布。      关于转移性乳腺癌的临床尚处I期，暂时没有更多数据，不做详述。从8个不同癌种的适应症可以看出，LIV1也是一个广泛表达的TAA。下面我们具体对LIV的表达谱做个梳理。     /03/   LIV1基因表达     LIV1在多种肿瘤中则是显著高表达的，如乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）、子宫癌、肺癌等。和其他很多ADC靶点一样，LIV1在某些正常组织中是有表达的，包括乳腺、睾丸、前列腺。         在《 深度挖掘Trop2 ADC——从生物学机制到临床开发现状》中，我们提到ADC药物的开发，要实现有效的活性，对细胞表面抗原的要求为至少需要10^4的抗原才能确保致死剂量的细胞毒性药物被递送到细胞内部。这里我们也汇总了不同细胞系表达LIV1的水平，所以不管从表达谱还是从抗原表达数量看，LIV1都确实是一个适合做ADC的优质靶点。     表 不同细胞系表面LIV1抗原的表达量         /04/  后记       基于靶点+平台+和K药联用的临床药效，2020年9月14日，默沙东与Seattle Genetics达成合作协议，双方将共同推进靶向LIV-1的ADC药物ladiratuzumab vdotin（SGN-LIV1A）的开发，并将平分Ladiratuzumab vedotin后续的商业权益。根据协议条款，Seattle Genetics公司将获得6亿美元的预付款，默沙东公司同时将对Seattle Genetics进行10亿美元的股权投资。此外，SeattleGenetics有资格获得高达26亿美元的里程碑付款。     根据cortellis数据库预测，Ladiratuzumab vedotin预计在2023年上市，2026年能达到接近4亿美金销售额。     参考文献：   [1] Sussman D,  Smith L M ,  Anderson M E , et al. SGN–LIV1A: A NovelAntibody–Drug Conjugate Targeting LIV-1 for the Treatment of Metastatic BreastCancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13(12).   [2] https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/4_Supplement/PD1-06